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정보와 꿀팁2019. 3. 27. 13:27

 

메벤다졸 (mebendazole)의 항암 작용


암 치료 이외의 목적으로 개발 된 수천 종류는 기존 약물에서 항암 작용을 갖는 물질을 탐색하고 구충 치료제로 널리 사용되는 메벤다졸이라는 약물이 강한 항암 작용을 가지고 있다는것이 밝혀지고 있습니다.

이 약은 부작용이 매우 적고 안전성이 확립되어 있으며, 임상 예에서의 효과도보고되고 있습니다.

 

 


1) 의약품의 개요 :

메벤다졸 (Mebendazole)은 벤즈이미다졸 계열의 광범위 기생충 치료제 (구충 약품)입니다. 선충, 촌충, 회충 등 많은 기생충에 널리 작용됩니다.

Vermox과 Ovex의 상품명으로 미국에서 널리 사용되며 유럽에서는 약국에서 구입할 수있는 약입니다.


2) 용량 :


1 정이 100mg에서 기생충의 치료에는 1 일 100 ~ 200mg을 며칠 복용합니다.

포충 증 (包虫症)은 장기간의 투여가 필요합니다.

WHO 가이드 라인은 단포충증 (cystic echinococcosis, CE)는 40-50 mg / kg / day를 적어도 3 ~ 6 개월 복용 다포충증 (alveolar echinococcosis, AE)는 40-50 mg / kg / day를 2 년 이상 복용하면되고 있습니다.

10 년 이상 복용의 증례보고도 있습니다. 즉, 안전성이 매우 높은 약물입니다.


3) 독성 :


독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물.

기생충 구제 치료의 경우 대량의 기생충이 제거 될 때 복통이나 설사를 일으킬 수있는 정도, 약물 자체의 독성은 거의 없다고보고되고 있습니다.

그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있습니다.

임신 중에는 복용 할 수 없습니다 (금기).

2 세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않습니다.


 

4) 약물 동태 :


소화관에서의 흡수율은 20 % 정도 복용 후 2 ~ 4 시간에 혈중 농도는 정상입니다.

지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수가 높아집니다

10mg / kg 복용으로 높은 농도의 평균은 137.4ng / ml (0.47μM)는보고가 있습니다.
시메티딘이 메벤다졸의 약물 대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5 배 정도 높인다는보고가 있습니다.

시메티딘 자체에 항 종양 효과가 있으므로 병용 유익한는보고가 있습니다. (시메티딘은 히스타민 수용체 길항 작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상 시험 등으로 표시되어 있습니다)


5) 항암 작용의 기초 연구 (배양 세포 및 동물 실험) :


2002 년 Mukhopadhyay의 연구 그룹이 배양 폐암 세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성에 세포 사멸을 유도 할 수 처음보고되어 있습니다.

50 % 저해 농도 (IC50)는 0.16μM이었습니다. 암 세포는 G2 / M 기에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키고 있었지만, 정상 인간 혈관 내피 세포와 정상 섬유 아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포 독성 작용은 나타내지 않았다.

그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제 효과는 유방암, 난소 암, 대장 암, 골육종에서도 확인되고 IC50은 0.1에서 0.8μM이었습니다.
   

폐암 세포를 누드 마우스에 이식하는 실험 계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장하고 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정 있습니다.

기타 마우스 실험에서는 비슷한 항 종양 효과가 인정되고 있습니다.

 

마우스의 꼬리 정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성하는 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입 21 일 이후 약 300 개의 폐 전이를 인정했지만

메벤다졸을 1mg의 격일 투여 받은 마우스에서는 폐 전이의 수는 80 % 감소를 인정했습니다.

이 실험계에서 파클리탁셀은 항 종양 효과를 나타내지 않았다.

이 동물 실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다 는것으로 보고되고 있습니다.

 

체 표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1 일 1mg 투여는

체중 70kg의 인간에서 1 일 500mg에 해당합니다.

 

표준 대사량은 체중의 3/4 승 (정확하게는 0.751 승)에 비례한다는 법칙이 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7 배로 알려져 있습니다 .

 

마우스의 경우 1mg / 20g는 50mg / kg, 인간이 7mg / kg에 해당하며 70kg에서 490mg된다는 계산도 암 치료는 성인 1 일 500mg 정도라는 것이 타당한 용량입니다.

 

항암제 내성 흑색 종 (악성 흑색 종) 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000 종류의 화합물을 스크리닝 한 연구에서는 10 종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을주지 않고 악성 흑색 종 세포의 증식을 억제하고,이 중 4 종류가 벤즈아미다졸 (benzimidazoles) 계 물질이었습니다.

 

그 4 개는 mebendazole, albendazole, fenbendazole, oxybendazole에서이 4 가지 벤즈 이미 다졸 중 메벤다졸이 가장 항암 효과가 높았다 고보고되고 있습니다.
   

메벤다졸은 2 종류의 항암제 내성의 악성 흑색 종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식 억제 작용을 나타 IC50은 평균 0.32μM이었습니다. 한편, 비종 양성의 멜라닌 세포 라인에 대한 IC50은 1.9μM이었습니다.

 

 

 

인간 악성 흑색 종 세포를 누드 마우스 (면역 결핍 마우스)에 이식하는 실험 모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg 투여로 격일 투여하면 종양의 증식은 컨트롤 (메벤다종 비 투여)에 1mg의 경우 에서 83 %, 2mg 투여로 77 %의 증식 억제를 인정했습니다.

이것은 100mg / kg temozolomide를 복강에 5 일 연속 투여 효과와 비슷했다.

Temozolomide (상품명; 테모달)은 악성 흑색 종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있습니다.

이것은 악성 흑색 종에 대한 메벤다졸의 항 종양 효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 가질 나타나고 있습니다.
(Mol Cancer Res. 6 (8) : 1308-1315, 2008)

 

이 실험에서 이용한 악성 흑색 종의 2 개의 세포주는 테모조로마이도과 시스플라틴에 내성 하나 (M-14)은 변이 형 p53을 잡고 다른 하나 (SK-Mel-19)는 정상형의 p53을 가진 세포입니다.

따라서이 두 세포주에 항 종양 효과를 나타내는 것은 메벤다졸 항암제 내성 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항 종양 효과를 나타내는 것을 의미합니다.

또한 이 논문에서는 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을보고 있습니다.

 

Bcl-2의 발현과 활성을 억제 요법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항 종양 효과를 높일 가능성이 시사되고 있습니다.

여러 가지 모양의 신경 교종 (glioblastoma multiforme)에 대한 메벤다졸의 효과는 2011 년에 우연히 발견되었습니다.

리오 브라 인공 항문을 이식 한 마우스를 이용한 연구에서 쥐의 교오 벌레의 번식을 막는 목적으로 펜벤다졸 (Fenbendazole)을 투여 한 마우스에서는 이식 종양이 증가하지 않는 것이 발견되었습니다

펜벤다졸 (Fenbendazole)은 동물에 사용되는 벤조아미다졸 계열의 기생충 치료제의 일종입니다.

 

 

 

더욱 연구를 진행, 벤조아미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 리오브라스토머의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

배양 세포 실험에서는 마우스의 신경 교종 세포주 GL261 대한 메벤다졸의 50 % 증식 억제 농도 (IC50)는 0.24μM 인간의 리오 브라 스토 머 세포주 (060919)에 대한 IC50은 0.1μM이었습니다.

리오브라토마 세포를 쥐에 이식하는 동물 실험에서 메벤다졸의 경구 투여 (50mg / kg)은 현저하게 생존 기간을 연장 (63 % 정도의 연장)을 나타냈다. (Neuro Oncol 13 (9) : 974-982. 2011 년)
   

대장 암에 효과적인 항암 물질의 탐색도 메벤다졸 후보 물질로 확인되었습니다.

이 연구에서는 1600 종류의 기존 의약품이 2 종류의 대장 암 세포주 (HCT116과 RKO)를 사용하여 그 항암 작용이 고려 된 64 종류의 물질이 후보로 올랐습니다.

그 안에 benzimidazoles 계 약물 (albendazole, mebendazole, oxybendazole and fenbendazole)가 더 메벤다졸과 알벤더졸의 항 종양 효과가 고려되었습니다.

이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인 된 오래 사용되었으며, 임상 시험에 바로 넣는 및 저자는 말하고 있습니다.
   

 

백혈병, 대장 암, 뇌종양, 악성 흑색 종에 현저한 항 종양 활성을 나타냈다.
   

대장 암 세포주에 대해 80 %의 세포주에 대해 메벤다졸은 항 종양 효과를 나타냈다.

5 종류의 대장 암 세포주 (HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626)를 이용한 연구에서는 IC50은 어느 대장 암세포에 5μM 이하이며, 정상 세포에 대해서는 세포 독성은 인정하지 않았습니다.
   

항암제 내성 유방암 세포주 (SKBr-3)를 이용한 연구는 벤즈 이미 다 졸류 약물은 증식 억제 효과를 나타내며, 메벤다졸의 가장 강한 항 종양 효과를 나타내고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1 % 감소 시켰습니다. (J Clin Exp Oncol 02 (02) DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109)
   

개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸는 임상 적으로 도달 수있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포 사멸을 유도했습니다.

 

 

6) 인간의 항 종양 효과 연구 :
   

메벤다졸 인간의 항 종양 효과에 관한 임상 시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공하지 않지만, 2 례의 증례보고가 있습니다.

① 전이 된 부 신피질 암이 장기간 통제 된 증례가 2011 년에보고되고 있습니다.

부 신피질 암은 드문 악성 종양에서 절제 할 수없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없습니다.

이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행했습니다.

다른 치료법이 없다는 단계가되고, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부 신피질 암에 메벤다졸이 항 종양 효과를 나타내었다

전임상 연구 결과를 찾았습니다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높은 (낮은 독성) 때문에 메벤다졸의 투여를 알겠습니다.

메벤다졸을 1 회 100mg을 1 일 2 회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했습니다.

복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19 개월 동안 병상 안정 (암이 커지지)을 인정했습니다.
부작용은 거의 없고, 삶의 질은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선했습니다.
   

그러나 메벤다졸의 복용을 시작하여 24 개월 후 종양의 성장을 인정했기 때문에 에베로리무스 (everolimus)를 추가했지만, 효과는 인정되지 않았습니다. (Endocr Prac 17 (3) e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR)

 

 

 

 

 

 

② 다른 예는 대장 암의 전이에 메벤다졸을 투여 한 사례가 2013 년에보고되고 있습니다.

 74 세 남성의 전이 된 진행성 대장 암에서 퍼스트 라인의 항암제로 카뻬시타빈 + 오키사리 프라 친 + bevacizumab을 이용해 효과가 없어져에서 카뻬시타빈 + 이리노테칸 의해 치료되었습니다.

그 후, 표준 치료 효과를 인정하지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었습니다.

메벤다졸 6 주 경과 후 CT 검사를하면 폐와 림프절 종양은 완전 주효을 보여 간전도 현저한 축소를 인정했습니다.

그러나 간 기능이 악화 (AST와 ALT의 상승) 때문에 일시적으로 메벤다졸의 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 절반의 양으로 시작했습니다.

CT 검사에서 종양의 축소를 인정했습니다.

치료를 중단하고 3 개월 후 뇌 전이 때문에 방사선 치료를받은 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 얻을 수 없다는 판단에서 치료 종료합니다.

또한 5 명이 메벤다졸에서 치료받은 1 례가 부분 축소를 인정 받고 있습니다. (Acta Oncol 57 (3) 427-8, 2013 년)


7) 임상 실험 :


암 치료에있어서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2 개의 임상 시험이 현재 진행 중입니다.

함께 뇌종양이 대상입니다.

하나는 존스 홉킨스 대학에서 이루어지고 있으며, 테모조로마이도 치료 중 높은 악성도 신경 교종 환자를 대상으로 한 1 상 비 맹검 연구.

1 일 1500mg (500mg의 메벤다졸 정을 1 일 3 회 복용) 테모조로마이도와 병용 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적입니다. 또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아 의료 센터 (Cohen Children 's Medical Centre)에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈 크리스틴, 카보 플 라틴, 테모조로마이도와 함께 제 1 상, 제 2 상 예비 시험입니다. 병용에 의해 치료 효과가 높아진다 여부를 검토합니다. 100mg을 1 일 2 회, 70 주 이상의 치료 기간으로 검토되고 있습니다.

 

 

 

 

 

 

8) 작용 기전 :


기생충을 사멸시키는 작용 기전으로 츄부린의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할 미세 소관의 기능을 저해하는 효과가 제시되고 있습니다.

미세 소관 저해로 파클리탁셀 (상품명; 탁솔)과 빈 크리스틴 등이 있습니다. 파클리탁셀 (paclitaxel)은 츄부린 (tubulin)의 중합을 촉진함으로써 미세 소관 (microtubule)을 안정화하고 암세포의 분열을 억제합니다.

 미세 소관은 α와 β의 츄부린의 2 량체에서 형성되며, 탁솔은 그 중 β- 츄부린에 결합하고 중합을 촉진함으로써 항암 작용을 나타냅니다.

한편, 메벤다졸은 츄부린에 결합하여 미세 소관의 중합을 저해합니다. 메벤다졸은 츄부린의 콜히친 결합 도메인에 결합합니다.

 

고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생합니다.

그러나 다른 미소 관 억제제 (타키산 계나 병 또는 알칼로이드)에서 볼 수있는 말초 신경 장애의보고는 없습니다.

츄부린의 콜히친 결합 도메인에 결합은 신경 장애를 유발한다고 알려져 있습니다.
   

미세 소관 저해 이외의 작용 기전의 참여도 지적되고 있습니다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비 의존성 기전에 관여가보고되고 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이 된 암 세포에 항 종양 작용을 나타내는 것으로보고 되어 있습니다.

 

 

혈관 신생 억제 작용의 참여도 지적되고있다 (후술).

미소 관 억제제의 타키산 계나 병 또는 알칼로이드를 저용량 메트로 노믹 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있습니다. 메벤다졸에도 면역 증강 작용이 시사되고 있습니다.

메벤다졸 처럼 츄부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세 소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카삔 있습니다.

노스카삔 비 마약 성 중추 성 진해 약물이다.

노스카삔 혈관 신생 억제 작용 등의 항 종양 효과가보고되고 있습니다.

악성 흑색 종 세포를 사용한 실험에서는 세포 사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포 사멸을 유도하는 Bax를 활성화하고 세포 사멸을 일으키는 작용이보고되고 있습니다.

Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제 적으로 조절합니다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 무료입니다 Bax는 다른 Bax와 호모다이마을 형성하면 세포 사멸이 유도된다는 메커니즘입니다.

 

Bcl-2 Bax와 결합하여 Bax가 이합체를 형성하지 못하게하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포 사멸을 억제하고있다.

메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불 활성화한다.

그 결과 프리가 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이합체 (이마)되어 루멘을 형성하고 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해 효소 카스파 아제 ( Caspases)가 활성화되어 세포 사멸이 실행된다.

  

메벤다졸을 중심으로 메트로 노믹 · 케모테라삐 (경구 시클로 포스 파 미드와 비노 렐빈의 저용량 투여), 디클로페낙 (상품명 보루타렌), 셀레 콕 시브 (상품명 세레콧쿠스) 메트포르민 (상품명 메토구루코) 등 부작용이 적고 저렴 에서 항 종양 효과가보고 된 의약품과의 병용으로 항 종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있습니다.

 


[메벤다졸은 VEGF 수용체 키나제 활성을 억제하고 혈관 신생을 억제]


혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)는 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF)를 리간드로하는 수용 체형 티로신 키나제의 일종으로 혈관 내피 세포의 증식과 이주 촉진과 혈관 투과성 항진 등에 관여하고 있습니다.

암 세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진합니다.

VEGF는 혈관 내피 세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진합니다.
   

따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제합니다. VEGFR에는 몇 가지 아이소 폼이 있지만, 혈관 신생에 가장 크게 관여하고있다 VEGFR-2의 티로신 키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸이 지적되고 있습니다.



의약품의 재개발 (Drug Repositioning)는 수용체와 전사 인자 등의 대상 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품과 개발중인 화합물의 구조 정보에서 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법 심사가 이루어지고 있습니다.

이러한 in silico (컴퓨터 속)에서의 탐색 연구 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이보고되고 있습니다.

그리고 실제로 혈관 내피 세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피 세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있습니다. (J Cancer Res Clin Oncol 139 : 2133-2140, 2013)

또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도보고되고 있습니다. 다음과 같은 논문이 있습니다.

 

 

 


【요약】

메벤다졸 기생충 치료제 (구충 약품)에서 그 작용은 기생충의 미소 관의 기능을 저해함으로써 발휘한다.

혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토 할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험 계와 마우스의 동맥을 손상하는 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸 의 효과를 검토했다.

마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸은 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고이 작용은 세포 내 미세 소관의 구축의 변화와 관련이 있었다.

생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여 한 마우스와 비 투여 마우스 (컨트롤)에서 대퇴 동맥을 와이어에 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다.

동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성은 메벤다졸 투여 마우스에서는 스토브 토르 마우스에 비해 억제되었다.

혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어납니다.

마우스를 사용한 실험에서는 마우스의 대퇴 동맥에 가이드 와이어로 부상하는 실험 모델이 자주 사용됩니다. 이 논문에서도 마우스의 대퇴 동맥을 와이어로 상처 실험계에서 메벤다졸을 복용시켜 놓고 마우스는 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 실험 결과를보고하고 있습니다.

따라서 메벤다졸은 동맥 경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용 할지도 모른다는 취지의 고찰입니다.

메벤다졸은 혈관 내피 세포뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제 작용에 의한 항 종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있습니다.

이상 최근 보고서에서 메벤다졸은 암 대체 의학에 바로 사용할 근거는 있다고 말할 수 있습니다.

 

출처 : http://www.f-gtc.or.jp/mebendazole/mebendazole.html
긴자동경 클리닉

펜벤다졸과 메벤다졸, 알벤다졸은 같은 ‘벤지미다졸 계열’ 약물로, 두 약물 모두 급성 간손상 위험이 보고됐다.
복용에는 의사의 지도와 건강을 살피며 복용에 주의 해야 한다.

 

 

Posted by 회사원 후까

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